Ácido Hialurónico ¿qué es y para qué sirve?

El ácido hialurónico (HA; conjugado base hialurónico), también llamado hialurónico, es un glicosaminoglicano aniónico no sulfatado distribuido ampliamente a través de los tejidos conectivos, epiteliales y neurales. Es único entre los glicosaminoglicanos en el sentido de que no está sulfatado, se forma en la membrana plasmática en lugar del aparato de Golgi, y puede ser muy grande, con su peso molecular que a menudo alcanza los millones. Uno de los componentes principales de la matriz extracelular, el hialurónico, contribuye significativamente a la proliferación y migración celular, y también puede estar involucrado en la progresión de algunos tumores malignos.

acido-hialuronico

La persona promedio de 70 kg (154 lb) tiene aproximadamente 15 gramos de hialuronan en el cuerpo, un tercio de los cuales se voltea (degrada y sintetiza) todos los días. El ácido hialurónico es también un componente de la cápsula extracelular estreptocócica del grupo A, y se cree que juega un papel en la virulencia.

Función fisiológica del Ácido Hialurónico

Hasta finales de los años 70, el ácido hialurónico se describía como una molécula “pegajosa”, un polímero de carbohidratos ubicuo que forma parte de la matriz extracelular. Por ejemplo, el ácido hialurónico es un componente importante del líquido sinovial, y se encontró que aumenta la viscosidad del líquido. Junto con la lubricación, es uno de los principales componentes lubricantes del fluido.

El ácido hialurónico es un componente importante del cartílago articular, donde está presente como una capa alrededor de cada célula (condrocito). Cuando los monómeros de agregados se unen al hialurónico en presencia de HAPLN1 (ácido hialurónico y proteína de enlace de proteoglicano 1), se forman agregados grandes y altamente cargados negativamente. Estos agregados absorben agua y son responsables de la resistencia del cartílago (su resistencia a la compresión). El peso molecular (tamaño) del hialuronano en el cartílago disminuye con la edad, pero la cantidad aumenta.

Se ha sugerido un papel lubricante del hialuronano en los tejidos conectivos musculares para mejorar el deslizamiento entre las capas de tejido adyacentes. Se ha propuesto un tipo particular de fibroblastos, incrustados en tejidos fasciales densos, como células especializadas para la biosíntesis de la matriz rica en ácido hialurónico. Su actividad relacionada podría estar involucrada en la regulación de la capacidad de deslizamiento entre los tejidos conectivos musculares adyacentes.

El ácido hialurónico también es un componente importante de la piel, donde participa en la reparación de los tejidos. Cuando la piel está expuesta a los excesivos rayos UVB, se inflama (quema solar) y las células de la dermis dejan de producir la misma cantidad de hialuronano y aumentan la velocidad de su degradación. Los productos de degradación hialurónico se acumulan en la piel después de la exposición a los rayos UV.

Aunque es abundante en las matrices extracelulares, el hialuronano también contribuye a la hidrodinámica tisular, al movimiento y a la proliferación de células, y participa en una serie de interacciones entre los receptores de la superficie celular, en particular los que incluyen sus receptores primarios, CD44 y RHAMM. La regulación de la CD44 en sí misma es ampliamente aceptada como un marcador de la activación celular en los linfocitos. La contribución de Hyaluronan al crecimiento del tumor puede deberse a su interacción con CD44. El receptor CD44 participa en las interacciones de adhesión celular requeridas por las células tumorales.

Aunque el hialuronano se une al receptor CD44, hay evidencia de que los productos de degradación del hialuronano transducen su señal inflamatoria a través del receptor 2 (TLR2), TLR4, o ambos TLR2 y TLR4 en macrófagos y células dendríticas. La TLR y el hialuronano juegan un papel en la inmunidad innata.

Hay limitaciones, incluyendo la pérdida in vivo de este compuesto, que limitan la duración del efecto.

Cáncer

En algunos cánceres, los niveles de ácido hialurónico se correlacionan bien con malignidad y mal pronóstico. Por lo tanto, el ácido hialurónico se utiliza a menudo como marcador tumoral para el cáncer de próstata y de mama. También se puede utilizar para vigilar la progresión de la enfermedad.
Figura 1. El proceso de metástasis del cáncer en el que las moléculas asociadas al HA juegan un papel en los pasos. Abreviaturas: ácido hialurónico (HA), ácido hialurónico sintasa (HAS), receptor de ácido hialurónico (HAR), hialuronidasa (HAase).

Como se muestra en la Figura 1, los diversos tipos de moléculas que interactúan con el hialurónico pueden contribuir a muchas de las etapas de la metástasis del cáncer, es decir, a la propagación del cáncer.

Las sintasas de ácido hialurónico (HAS) juegan un papel importante en todas las etapas de la metástasis del cáncer. Al producir HA antiadherente, HAS puede permitir que las células tumorales se liberen de la masa tumoral primaria, y si la HA se asocia con receptores como CD44, la activación de Rho GTPases puede promover la transición epitelio-mesenquimal (EMT) de las células cancerosas. Durante los procesos de intravasación o extravasación, la interacción de HA producido HA con receptores como CD44 o RHAMM promover los cambios celulares que permiten que las células cancerosas se infiltren en el sistema vascular o linfático. Mientras viaja en estos sistemas, la HA producida por HAS protege a la célula cancerosa del daño físico. Por último, en la formación de una lesión metastásica, HA produce HA para permitir que la célula cancerosa interactúe con las células nativas en el sitio secundario y para producir un tumor por sí mismo.

Los fragmentos HA promueven la angiogénesis y las hialuronidasas producen estos fragmentos. La hipoxia también aumenta la producción de HA y la actividad de las hialuronidasas.

Los receptores de ácido hialurónico, CD44 y RHAMM, son los más estudiados en términos de su papel en la metástasis del cáncer. El aumento de la expresión clínica de CD44 se ha correlacionado positivamente con la metástasis en varios tipos de tumores. En términos mecánicos, el CD44 afecta la adhesión de las células cancerosas entre sí y a las células endoteliales, reordena el citoesqueleto a través de las Rho GTPases, e incrementa la actividad de las enzimas degradantes de ECM. El aumento de la expresión de RHAMM también se ha correlacionado clínicamente con la metástasis del cáncer. En términos mecánicos, la RHAMM promueve la motilidad de las células cancerosas a través de una serie de vías que incluyen la adhesión focal quinasa (FAK), Map quinasa (MAPK), pp60(c-src), y los objetivos posteriores de la Rho quinasa (ROK). RHAMM también puede cooperar con CD44 para promover la angiogénesis de la lesión metastásica.

Reparación de heridas con Ácido Hialurónico

La piel proporciona una barrera mecánica al ambiente externo y actúa para prevenir el ingreso de agentes infecciosos. Una vez lesionados, los tejidos que se encuentran debajo están expuestos a la infección; por lo tanto, la cicatrización rápida y efectiva es de crucial importancia para reconstruir una función de barrera. La cicatrización de las heridas cutáneas es un proceso complejo que incluye muchos procesos interactivos iniciados por la hemostasia y la liberación de factores derivados de las plaquetas. Las siguientes etapas son inflamación, formación de tejido de granulación, reepitelización y remodelación. Es probable que la HA juegue un papel multifacético en la mediación de estos eventos celulares y matriciales. Las funciones propuestas de la HA en esta secuencia de eventos de cicatrización de heridas cutáneas se detallan a continuación.

El ácido hialurónico también se ha utilizado en la síntesis de andamiajes biológicos para aplicaciones de cicatrización de heridas. Estos andamiajes típicamente tienen proteínas tales como la fibronectina adherida al hialuronano para facilitar la migración celular hacia la herida. Esto es particularmente importante para las personas con diabetes que sufren de heridas crónicas.

 

Usos médicos del Ácido Hialurónico

El ácido hialurónico se ha utilizado en intentos de tratar la osteoartritis de la rodilla inyectándola en la articulación. Sin embargo, no se ha demostrado que genere un beneficio significativo y tiene efectos adversos potencialmente graves.

La piel seca y escamosa como la causada por la dermatitis atópica puede ser tratada con loción para la piel que contenga hialuronato de sodio como ingrediente activo.

El ácido hialurónico se ha utilizado en varias formulaciones para crear lágrimas artificiales para tratar el ojo seco.

Usos cosméticos del Ácido Hialurónico

El ácido hialurónico es un ingrediente común en los productos para el cuidado de la piel. El ácido hialurónico se usa como relleno dérmico en la cirugía estética. Se inyecta típicamente usando una aguja hipodérmica aguda clásica o una microcánula. Las complicaciones incluyen la ruptura de nervios y vasos, dolor y moretones. En algunos casos, los rellenos de ácido hialurónico provocan una reacción granulomatosa de cuerpo extraño.

Estructura del Ácido Hialurónico

Las propiedades del ácido hialurónico se determinaron por primera vez en los años 30 en el laboratorio de Karl Meyer. El ácido hialurónico es un polímero de disacáridos, a su vez compuesto de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina, enlazados mediante enlaces glicosídicos alternativos β-(1→) y β-(1β). El ácido hialurónico puede tener una longitud de 25.000 repeticiones de disacáridos. Los polímeros de ácido hialurónico pueden variar en tamaño de 5.000 a 20.000.000 Da in vivo. El peso molecular promedio en el líquido sinovial humano es de 3-4 millones de Da, y el ácido hialurónico purificado del cordón umbilical humano es de 3,140,000 Da. El ácido hialurónico también contiene Silicio, que oscila entre 350μg/g y 1900μg/g dependiendo de su localización en el organismo.

El ácido hialurónico es energéticamente estable, en parte debido a la estereoquímica de sus disacáridos componentes. Los grupos voluminosos en cada molécula de azúcar están en posiciones estéricamente favorecidas, mientras que los hidrógenos más pequeños asumen las posiciones axiales menos favorecidas.

Síntesis biológica del Ácido Hialurónico

El ácido hialurónico es sintetizado por una clase de proteínas de membrana integral llamadas sintasas hialurónicas, de las cuales los vertebrados tienen tres tipos: HA1, HA2 y HA3. Estas enzimas alargan el hialuronano añadiendo repetidamente ácido glucurónico y N-acetilglucosamina al polisacárido naciente a medida que se extrude a través de un transportador ABC a través de la membrana celular hacia el espacio extracelular.

Se ha demostrado que la síntesis de ácido hialurónico está inhibida por 4-metilumbeliferona (himecromona, heparvit), un derivado de 7-hidroxi-4-metilcumarina. Esta inhibición selectiva (sin inhibir otros glicosaminoglicanos) puede resultar útil para prevenir la metástasis de células de tumores malignos. Existe una inhibición de retroalimentación de la síntesis de hialuronano por el hialuronano de bajo peso molecular (<500kDa) a altas concentraciones pero estimulación por el alto peso molecular (>500kDa) HA cuando se prueba en fibroblastos sinoviales humanos cultivados.

Recientemente, el Bacillus subtilis ha sido modificado genéticamente para cultivar una fórmula patentada para producir hialuronanos, en un proceso patentado que produce un producto de calidad humana.

Degradación del Ácido Hialurónico

El ácido hialurónico puede ser degradado por una familia de enzimas llamadas hialuronidasas. En los seres humanos, existen al menos siete tipos de enzimas similares a la hialuronidasa, varias de las cuales son supresoras de tumores. Los productos de degradación del hialuronano, los oligosacáridos y el hialuronano de muy bajo peso molecular, exhiben propiedades pro-angiogénicas. Además, estudios recientes han demostrado que los fragmentos de ácido hialurónico, y no la molécula nativa de alto peso molecular, pueden inducir respuestas inflamatorias en macrófagos y células dendríticas en lesiones tisulares y en trasplantes de piel.

El ácido hialurónico también puede degradarse mediante reacciones no enzimáticas. Estos incluyen hidrólisis ácida y alcalina, desintegración ultrasónica, descomposición térmica y degradación por oxidantes.

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